השפעות הסביבה על הפרעות קשב, ריכוז
והיפר אקטיביות (ADHD)
ד"ר אורן חסון: נכון לעכשיו. התנאים החברתיים משפיעים על יצירת הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות.
מחקרים מדעיים אינם נגישים לציבור, הן כי קשה להגיע אליהם, והן כי הידע הטכני הנדרש, שלא לדבר על האנגלית, מקשים על הבנתם. את המאמר שלהלן כתבתי לפירסום באתר שלי, כשרות למי שזקוק למידע בנושא הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. הוא כולל סקירה של הספרות המחקרית בנושא בשנות האלפיים, עד להשלמת מאמר זה, בתאריך 12 באוקטובר, 2009.
במאמר קודם סיכמתי ממצאים חדשים על הגנטיקה של הקשר"ה (הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות). אלא שבשנים האחרונות קרה דבר מעניין נוסף בשדה המחקר של הגנטיקה וההתנהגות. מחקרים בגנטיקה של הקשר"ה הפכו להיות אחד התחומים שתורמים תרומה משמעותית ביותר להבנת ההשפעה הגנטית על עיצוב האישיות בבני אדם. איך זה קרה? מה המסקנות?
יתרון אבולוציוני להקשר"ה?
דייויד באס, אחד הפסיכולוגים האבולוציוניים הידועים יותר, במאמר חדש (2009) על האבולוציה של הבדלים באישיות, מסכם חמישה מחקרים שפורסמו, האחד בשנת 1999 והיתר בין השנים 2006 ל- 2008, על הנטייה של בני-אדם להחצנה ולחידושים. אחד המחקרים הראה שהנטייה להחצנה ולחיפוש התנסויות, קטנה באיים קטנים באיטליה, המרוחקים מהחוף, ואשר אוכלוסייתם יציבה כבר כ- 20 דורות לפחות, מאשר אצל מהגרים חדשים, או אצל אנשים ביבשת, אשר לכולם רקע הסטורי ותרבותי דומים. זה מעניין גם כי מחקרים בציפורים באיים מראים שבמשך הזמן מתפתחת בהן נטייה להקטנת יכולת התעופה, ולהישארות באי. והנה, דרך הנטייה הזו, אנחנו מגיעים להקשר"ה. המחקרים האחרים, עליהם כותב באס, מצביעים, באופן מדוייק יותר, על הקשר שבין נוודות לבין אלל 7R בגן DRD4 (הגן הבונה את קולטן הדופמין אשר בתא שקולט את הסיגנל בסינפסה). האלל המדובר הוא בדיוק זה אשר עליו הצביעו, במחקרים שונים, כאחד האשמים בהקשר"ה (ראו את המאמר על הגנטיקה של הקשר"ה). במחקרים בהם מדובר כאן, מייחסים לו "חיפוש חידושים" ו"מוחצנות" (שהן מילים נוחות יותר מאשר "הפרעת קשב וריכוז", או "היפר-אקטיביות"). המחקרים מראים שבארצות שבהן יש הסטוריה של הגירה מסיבית, אחוז האלל הזה גדול יותר מאשר באלו שלא (ארצות אמריקה, למשל, לעומת אסיה). כלומר, הטענה היא שהאלל הזה יוצר התאמה לתנאים שבהם פעילות יתר ומוחצנות עדיפים על מתינות (או אולי אפטיה), ומופנמות, ומכאן שהוא מצליח בהם יותר, ולכן גם נפוץ יותר מאשר בתנאים אחרים. ואין צורך לומר שישראל היא ארץ של מהגרים.
מחקר אנתרופולוגי שפורסם בשנת 2008, בחן את אותו אלל, 7R, בשבט נוודים (Ariaal) בצפון קניה. שבט זה נמצא במצב כרוני של תת-תזונה. מתברר שתדירות הגן בשבט זה גבוהה מאד, ומגיעה לכ- 20% מהאללים באותו גן. יותר מכך, מתברר שמשקל הגוף היחסי (BMI), שהתייחס, בתנאי תת-תזונה, בעיקר למסת שרירים, היתה גבוהה יותר בין נשאי האלל לבין אלה שלא נשאו אותו בין הנוודים. לעומת זאת, בין בני השבט שלא מזמן התיישבו במקום אחד, המשקל היחסי לגוף שלהם היה נמוך יותר. כלומר, היה בכך אישור לכך שהגן נותן יתרון באוכלוסיות ניידות (או, אולי, לאלו שתנאי הסביבה שלהם משתנים בקצב מהיר).
בין קבוצת נחקרים שנדגמה באילינוי, ארה"ב, אותו אלל בדיוק הראה נטיה הגבוהה ב- 25% ללקיחת סיכונים כלכליים (מחקר משנת 2009). האם זה הקשר בין הקשר"ה לבין נוודות? היתרון להימורים או ללקיחת סיכונים באוכלוסיה שהיא יציבה פחות?
מתברר שהסיפור מורכב עוד יותר. בלסקי וחובריו, חוקרים בריטיים ואמריקאיים, טוענים שהמינוח לגנים הגורמים להקשר"ה, כ"גנים רגישים" (vulnerability genes), כמו גם המינוח של האללים החשודים ביצירת הקשר"ה, כ"אללים הגורמים לסיכון" (risk alleles), הוא אולי מינוח מטעה. הם מציעים במקום זאת לקרוא להם גנים "גמישים" (plasticity genes), משום שהם חושפים את האדם להשפעות סביבתיות, לטובה וגם לרעה.
רגישות: לטוב וגם לרע
קראתי מחקר של קבוצה גרמנית, לאוכט וחובריו, משנת 2007. בשני האיורים שכאן, זה הנוגע לאי-קשב (למעלה) וזה הנוגע להיפר-אקטיביות (האיור התחתון), שנערך בבני 15, אפשר לראות שנושאי האלל (שתי העמודות שמשמאל בכל אחד מהאיורים), הראו הקצנה בתופעה אם חוו מצוקה פסיכו-חברתית (העמודות הכהות יותר), ביחס לאלו שאינם נשאים (שתי העמודות מימין).
יחד עם זאת ,נראה באיורים הללו כאילו גם בין אלו שלא חוו מצוקה כזו (העמודות הבהירות), יש פחות היפר-אקטיביות או אי-קשב לנושאי האלל הזה, מאשר לאלו שאין להם את האלל הזה. כתבתי לד"ר מאנפרד לאוכט, מגרמניה, ושאלתי אותו מה קורה כאן? קבלתי תשובה שגם הוא, מן הסתם, שם לכך לב, אלא שהירידה שאפשר לראות באי-קשב ובהיפר-אקטיביות קלה היתה מכדי שאפשר יהיה לקבוע שהיא לא מקרית. מצד שני, הוא היפנה אותי למאמר של בלסקי וחובריו (משנת 2009) , שסיכם מספר מחקרים נוספים המצביעים בדיוק על התופעה הזו. כלומר, הם טוענים שבעלי האלל החשודים בהשפעה על היפר-אקטיביות אכן מגיבים חזק לקשיים פסיכו-חברתיים שקרו בילדותם, והם בעלי בעיות התנהגותיות שונות. אלא שהם אומרים גם שמי שחי בתנאים טובים, וללא חוויות כאלו, נמצא יציב יותר, ועם פחות בעיות התנהגויות מהממוצע. כלומר, יתכן שמדובר בכך שהאללים הנחשדים, כל אחד בגן שלו ובאופי הפעילות הביולוגית שלו, כגורמים לבעיות התנהגות, גורמים לגמישות חברתית גבוהה יותר מאשר האללים הנפוצים יותר (ה"נורמלים", לכאורה), לשני הכיוונים.
ומתברר שיש לכך כמה וכמה דוגמאות מהשנים האחרונות. להלן סיכום של מחקרים אלה, מתוך מאמר של בלסקי וחובריו, מאנגליה ומארה"ב, שפורסם בשנת 2009.
הגן MAOA: גן היוצר אנזים שמחמצן ומפרק נוירוטרנסמיטרים כמו דופמין, נוראפינפרין וסרטונין. אלל שלו, שיוצר פעילות נמוכה של האנזים, מותיר ריכוזים גבוהים מהרגיל של הנוירטורנסמיטרים הללו במערכת הדם, ועלול לגרום לבעיות שונות, ובהן גם קשיים בשליטה עצמית (במקרה זה מדובר בגן המצוי בכרומוזום X, ולכן משפיע יותר על זכרים מאשר על נקבות). מחקר שפורסם בשנת 2006, מצא שילדים בני שבע שפעילות האנזים שלהם היתה נמוכה, פיתחו יותר בעיות נפשיות, ובעיקר הקשר"ה, ביחס לילדים עם פעילות אנזים גבוהה, אם היו קורבן של התעללות (abuse). אבל נמצא גם שהם פיתחו פחות בעיות נפשיות, כולל הקשר"ה, אם לא היו קורבנות להתעללות כזו. מחקר זה תמך במחקר קודם, משנת 2004, ובו נמצא שילדים בני 8-17 שפעילות האנזים MAOA שלהם נמוכה, אובחנו כבעלי בעיות התנהגות למעלה מהממוצע אם חוו בעברם מצוקה פסיכו-חברתית, ופחות מהממוצע אם לא חוו מצוקה כזו. מחקר דומה נוסף (שפורסם ב- 2006), הראה תופעה דומה ביחס למעורבות בפשיעה. מחקר נוסף, בנשים הפעם, גילה שנשים שהן הומוזיגוטיות לאלל המעכב פעילות (כלומר, שקבלו אותו משני ההורים, ולכן בפעילות מליאה), מאובחנות כבעלות יותר הפרעות אנטי-חברתיות מהממוצע אם עברו התעללות מינית בילדותן, ופחות אם לא עברו.
5-HTTLPR: גן היוצר את הטרנספורטר של הסרטונין בסינפסה (המתקשר לסרטונין, ומעביר אותו דרך הקולטן). האלל s שלו (short, הבא לסמל מופע קצר יותר של רצף DNA מסויים בגן), ידוע כגורם לדיכאונות, ובכלל זה לנטייה למחשבות על התאבדות. מחקרים חדשים מראים שגם כאן יש גמישות ורגישות לסביבה: בעל האלל s שיש לו הסטוריה פסיכו-חברתית קשה מראה נטייה דכאונית גבוהה מהרגיל, בעוד שאדם ללא הסטוריה בעייתית, בריא יותר נפשית מהממוצע בין אלו שאינם בעלי האלל הזה.
דוגמא מעניינת היא של אנשים המשמשים בבגרותם (גיל ממוצע = 58) כמטפלים בבן משפחה קרוב הלוקה באלצהיימר. אלו מביניהם שיש להם האלל s, לוקים בדרגה גבוהה יותר של דיכאון ביחס לממוצע של חסרי האלל המטפלים בבן משפחה, אבל בדרגה נמוכה יותר של דיכאון ממחוסרי האלל הזה, ואשר לא נזקקו לטיפול בבן משפחה כזה. המעניין הוא שכאן, בניגוד למחקרים רבים אחרים, לא מדובר בחשיפה מוקדמת למצבי מצוקה נפשיים, אלא לחשיפה בגיל מאוחר. ובכל זאת, גם עובדה זו מדגישה את הרגישות של בעלי האלל ה"בעייתי", לכאורה, לתנאי הסביבה, לרע, אבל גם לטוב.
מחקר אחר פורסם בשנת 2007, ונערך ב- 350 סטודנטים. במקרה הזה נבדק לא רק האלל s, אלא גם אלל "בעייתי" נוסף, Lg שגם הוא הקיים בגן הזה. סטודנטים שלהם שני אללים בעייתיים בגן זה (וקיבלו האחד מהאב והשני מהאם), דיווחו על מתח גבוה מהרגיל בימים לחוצים בשעות הערב, מאלו שלהם רק אלל בעייתי אחד או אף לא אחד, אבל גם על פחות מתח מהרגיל בימים לחוצים פחות. כך שלפחות לגבי גן אחד במערכת הסרטונין (ואולי מדובר בכל מערכת הסרטונין?), עושה רושם שהרגישות של האללים ה"בעייתיים" לתנאי הסביבה היא רגישות שנוצרת בכל שלב בחיי האדם, ולא רק בשלב מוקדם בחייו, בניגוד לגן MAOA. כלומר, עושה רושם שהשפעות הסרטונין, לפחות במה שקשור לעיכוב פעילות הטרנספורטר שלו, אינן השפעות ארוכות טווח, והן משתקמות במהירות.
גם מחקרים בגן הזה מגיעים להקשר"ה (גן זה הוא אחד החשודים העקריים בגרימת הקשר"ה, שלא דרך מערכת הדופמין), והפעם, שוב, עם השפעה ארוכת טווח של תקופת הילדות: מחקר שפורסם בשנת 2008, על גברים בני 38 שיש או אין להם את האלל s, הראו שתופעת ההקשר"ה עקבית יותר מהרגיל כאשר היה להם בילדותם עבר עם מצוקה פסיכו-חברתית, ופחותה מהרגיל כאשר לא היה להם.
האם זה משום שהקשר"ה היא תופעה מתמשכת, או כזו המושפעת מגיל צעיר יותר מאשר דיכאון? אולי. אבל ייתכן גם ששינויים בפעילות הטרנספורטר של הסרטונין מחזקים או מחלישים השפעות של מערכת הדופמין. עד כה לא ראיתי שאלות אלו נשאלות או נחקרות, אבל מכיוון שהשפעות מורכבות הן דבר ידוע בגנטיקה, ומכיוון שהמחקרים הללו חדשים כולם, אני מניח שיש למה לצפות.
DRD4: חזרנו למערכת הדופמין, גן היוצר את הקולטן בדופן התא הקולט את הסיגנל בסינפסה. מספר מחקרים נעשו על הקשר בין השפעת האלל החשוד בהקשר"ה, הקרוי 7-repeat (או 7R), לבין התנהגות ההורים בגילאים מוקדמים.ילדים נושאי האלל, שבגיל 18-21 חודש דורגו על-ידי הוריהם כמחפשים פחות מגע הורי ביחס לילדים "רגילים", היו בעלי איכות טיפול הורי נמוכה, בעוד שילדים נושאי אותו אלל דורגו כמחפשים יותר מגע הורי ביחס לילדים רגילים, אם איכות הטיפול ההורי בהם היתה גבוהה (מחקר משנת 2007). מחקר אחר, משנת 2008, לקח זאת צעד קדימה, בהתערבות מעשית, ודאג, בעבודה עם ההורים, לשפר את ההתנהגות האמהית לילדים בגילאי שנה עד שלוש. המבחן היה התמודדות עם מצבי לחץ, כפי שנמדדה על-ידי שינוי ברמת ההורמון קורטיזול. מתברר שילדים נושאי האלל 7R, לא רק הראו את ההתמודדות הפיזיולוגית הטובה ביותר לאחר שיפור התנהגות אימהותיהם, אלא גם את ההתנהגות הגרועה ביותר בקבוצת הביקורת – אלו שלא עברו התערבות בהתנהגות האימהית.
מחקר אחר מקשר בין גן זה לבין תאריך הלידה (לא, עדיין לא הגענו לאסטרולוגיה). במספר מחקרים קודמים נמצא קשר בין החשיפה בעת ההריון למשך יום ארוך או קצר (אביב עד סתוי – ארוך, סתיו עד אביב – קצר) לבין מחלות נפש שונות, שפועל, אולי, דרך ההשפעה של משך היום על הורמונים של האם, כמו מלטונין (הקשור לשעון הביולוגי). המחקר, משנת 2004, מראה שילדים (בני 8-14) שלהם אלל אחד של 7R (כלומר, שקיבלו אותו רק מאחד ההורים ולא משניהם), ונולדו באביב או בקיץ (רוב ההריון עם משך יום קצר) היו בסיכון גבוה פי 2.8 להראות סממנים של היפר-אקטיביות לעומת חסרי אלל כזה, בעוד שאלו שנולדו בסתיו או בחורף (רוב ההריון עם משך יום ארוך), היו בעלי סיכוי נמוך פי 5.4 ללקות בהיפר-אקטיביות.
איך זה עובד?
אחת האפשרויות שעולה על דעתי, תוך קריאת המחקרים, להבנת המנגנון הגורם לסימפטומים של הקשר"ה או הפרעות אחרות בתנאים מסויימים, ושל אי הקשר"ה בתנאים אחרים, היא האפשרות שבכל מקרה מדובר באללים הגורמים לרגישות יתר לתנאים חברתיים. כלומר, יתכן בכלל שנושאי האללים הרגישים, גם כאשר הם גדלים בתנאים טובים, חווים גם הם מצוקות חברתיים באופן קשה יותר מנשאי האללים ה"רגילים". אלא שבניגוד לנושאי האללים הרגישים אשר חיים את המצוקות הללו לאורך זמן (ולכן מגיעים יותר לבעיות התנהגות), אלה שחיים בסביבה תומכת חווים את המצוקות הללו לתקופות קצרות בלבד. אם חוויות קצרות אלו מלמדות אותם להעריך את הטוב שיש להם ביתר הזמן, יתכן שהם דווקא נרגעים יותר ומגיבים, לאורך זמן, בהתנהגות חברתית טובה יותר מזו של בעלי האללים הרגישים פחות, באותם תנאים בטוחים וטובים. האם יתברר שאכן כך הוא? גם כן, ימים יגידו.
מסקנות כלליות
ברור שיש קשר בין התנאים הסביבתיים לבין הקשר"ה, בדיוק כמו שברור שיש גם קשר גנטי. המחקרים האחרונים מצביעים על שני כיוונים אפשריים של קשרים כאלה, ששניהם עוסקים בהתאמות של אישיות (personality). האחד, שעוסק באוכלוסיות של נוודים או מהגרים, טוען שיש יתרון, באוכלוסיות כאלה, לתכונות היוצרות אי שקט מסויים, או אפילו נכונות לקחת סיכונים, ביחס לאוכלוסיות יציבות, שם המצב הפוך. הכיוון השני עוסק בגמישות ורגישות, בהתאם לתנאים, וטוען שהאללים המעורבים ביצירת הקשר"ה, או לפחות חלקם, מגבירים את עוצמת התגובה לתנאים המשתנים, לטוב ולרע. בסביבה יציבה ובטוחה, הם יוצרים אישיות יציבה, ובסביבה בלתי יציבה, הם יוצרים אישיות המגיבה מהר יותר לתנאים המשתנים.
כל זה מזכיר לי מחקר שנערך ב- 2002 בחולדות. קבוצה אחת של גורים הפרידו, מדי פעם, מאמהותיהם, ויצרו אצלם באופן מלאכותי סוג מצוקה נפשית, ואת השניה לא. מתברר שקבוצת הניסוי פיתחה התנהגות של היפר-אקטיביות וחסר בדופמין בסינפסות, שנשארו גם בבגרותם.
כלומר, מדובר במנגנון שיש לו "זכרון" של תנאי הילדות לגיל הבוגר, דרך שינוי במערכת הויסות של הדופמין. כל זה טוב ויפה, ויוצר אולי גמישות והתאמה, כאשר התנאים בבגרות דומים לתנאים בעת הגידול. בחולדות זה קל, כי מדובר בתקופה קצרה של גידול עד לבגרות. כאשר התנאים משתנים, יכולות להיווצר חוסר התאמות. האם זה מה שקורה אצלנו? - אם זה המנגנון, אזי יש סיכוי, בעיקר בתנאי העולם המודרני, שהתנאים החברתיים אכן משתנים מאד בין הילדות לבגרות.
מסקנות מעשיות
התורשתיות של הקשר"ה מוגדרת במחקרים השונים כבין 60% עד 80%. כלומר, למעלה מעשרים אחוזים של התופעה, כפי שהיא נצפית, שייכת להשפעה סביבתית, ולא גנטית. אפשר היה לנחש שמדובר בהשפעה תרבותית-סביבתית, כמו השפעת התזונה, למשל (השפעת מאכלים דומים לאורך זמן). השערת ה"גמישות הסביבתית" מאפשרת הסבר נוסף, לשאלה איך תופעה זו יכולה להתרחש. בכל מקרה, אם תנאים מסויימים אכן נותנים יתרון להחצנה של הקשר"ה, הם יכולים לשמור על האללים הגורמים לרגישות לתנאים פסיכו-חברתיים באחוז גבוה, יחסית, ובעיקר אם יש מחזוריות של התנאים (למשל, של יציבות לעומת נדידה). במילים אחרות, מדובר, כנראה, בתהליך דינמי.
השאלה המעניינת יותר היא מהם התנאים הסביבתיים האופטימליים, שבהם לא תיווצר הקשר"ה?
ראשית, כדי להבהיר את הדברים, כל המחקרים מצביעים גם על אחוז מסויים של כאלה הלוקים בהקשר"ה שאין בהם אללים חשודים, וגדלו בסביבה תומכת ובריאה. כך שקיים אחוז מסויים של הקשר"ה שאינו מוסבר עדיין על-ידי המחקרים. לגבי המחקרים העוסקים ב"רגישות חברתית" של האללים הקשורים להקשר"ה, ובעיקר של DRD4, אלה מצביעים בעיקר על טיפול הורי קרוב ומסור בגילאים הצעירים, היוצר סביבה פסיכו-חברתית שליווה ובטוחה.
האם זו הסיבה היחידה הגורמת להחצנת הקשר"ה? קרוב לודאי שלא. ראשית, מחקרים אלה עדיין בראשיתם. המחקרים הראשונים שעסקו במצוקות חברתיות, עסקו במשתנים "גדולים", כמו השכלה נמוכה של האם, צפיפות דיור, הכנסה נמוכה, חיים עם הורה אחד בלבד החל מהלידה, וכדומה. היה ברור שאם יש קשר למצוקה פסיכו-חברתית, הוא צריך להיות כזה שילדים, בעת גידולם כבר בחודשים הראשונים לחייהם, ואולי בשנים הראשונות לחייהם, יכולים "למדוד" (כלומר, להגיב אליו). מה שאומר, שזה צריך להיות עניינים הקשורים ישירות אליהם. אופי ההתנהגות והטיפול של ההורים יכולים להיות גורם כזה, אבל יכולים להיות גם תנאים סביבתיים אחרים, הקשורים ישירות לעוללים, אשר מקפיצים את פעילות ההקשר"ה, והמחקרים הללו רק בתחילתם. בנוסף, רגישות יתר גנטית, ובעיקר כאשר נמצאים יותר מאשר אלל אחד המגדיל רגישות, עלולה לגרום להקשר"ה גם בתנאים פסיכו-חברתיים טובים, או לפחות טובים יחסית.
טיפול רפואי
ואם הסברתי, במאמרי הראשון, מאוגוסט, על הגנטיקה של ההקשר"ה, מדוע הטיפול בריטלין דורש ניסוי וטעייה, המאמר הנוכחי אפילו מדגיש זאת עוד יותר. כלומר, גם אם הגנטיקה של ההקשר"ה ידועה, עדיין יכולות השפעות סביבתיות לגרום לשינויים חדים בהחצנת ההקשר"ה. יותר מזה, מתברר מהנתונים שהקשר"ה יכולה להופיע גם במי שאין לו רגישות גנטית. מכאן שההשפעות של חומרים כמו ריטלין, המעכבים את מעבר הדופמין דרך דיכוי פעולת הטרנספורטר שלו, צריכה בכל מקרה להיבדק אמפירית, ויש צורך לבדוק אם ועד כמה ההשפעה של ריטלין שונה בין מקרים של הקשר"ה שההשפעה שלה היא בעיקר גנטית, למקרים שבהם ההשפעה היא בעיקר סביבתית.
ספרות עליה מתבסס המאמר
Belsky, J., Jonassaint, C., Pluess, M., Stanton, M., Brummett, B. and Williams, R. 2009. Vulnerability genes or plasticity genes? Moleclar Psychiatry 14:746-754.
Buss, D.M. 2009. How Can Evolutionary Psychology Successfully Explains Personality and Individual Differences? Perspectives on Psychological Science 4:359-366.
Camelia, M.K., Chiao, J.Y., 2009. Genetic Determinants of Financial Risk Taking. PloS ONE 4 (2).
Obradovic, J., Boyce, W.T. 2009. Physiological, and Genetic Sensitivities to Contexts: Implications for Development and Adaptation. Developmental Neuroscience 31: 300-308.
Laucht, M., Skowronek, M.H., Becker, K., Schmidt, M.H., Esser, G., Schulze, T.G., Rietschel, M. 2007. Interacting Effects of the Dopamine Transporter Gene and Psychosocial Adversity on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms Among 15-Year-Olds From a High-Risk Community Sample. Arch. Gen. Psychiatry 64: 585-590.
Seeger, G., Schloss, P., Schmidt, M.H., Ruter-Jungfleisch, A., and Henn, F.A. 2004. Gene-environment interaction in hyperkinetic conduct disorder (HD + CD) as indicated by season of birth variations in dopamine receptor (DRD4) gene polymorphism. Neuroscience Letters 366: 283-286.